美国能源部SLAC国家加速器实验室的研究人员对RNA聚合酶II (Pol II)的基本机制进行了深入研究，Pol II是一种负责将DNA转录为RNA的关键蛋白质。他们的研究揭示了该蛋白质如何将核苷酸添加到正在延伸的RNA链上。研究成果已发表在《美国国家科学院院刊》，并在药物开发领域具有潜在应用价值。
Pol II在从病毒到人类的所有生命形式中均有存在。它在基因表达（将遗传信息转化为蛋白质的过程）中的重要性使其成为细胞内最关键的蛋白质之一。科学界长期以来一直面临着理解RNA聚合酶如何向RNA中添加核苷酸的确切机制的挑战。以往的研究仅提供了这一过程的部分和低分辨率的视角。
研究Pol II的一个主要挑战是金属，尤其是镁，在其活性位点的瞬态特性。这些金属在推动核苷酸加成的化学反应中起着至关重要的作用，但由于它们的短暂存在，观察起来非常困难。
“聚合酶的化学特性涉及到在活性位点短暂存在的金属，这使得它们难以被发现，”合作者、匹兹堡大学的研究员兼教授吉列尔莫·卡莱罗（Guillermo Calero）表示。“这是完全理解核苷酸添加过程的一个重大障碍。”
为了克服这些挑战，研究团队采用了一种新型结晶技术，该技术利用一种特殊的盐来促进蛋白质之间的相互作用。这项技术使研究人员能够捕捉到聚合酶在一个以前无法观察到的状态。这一突破使他们能够以前所未有的细节观察到“触发环”，这是Pol II的一个可移动部分，负责将核苷酸定位在活性位点上。
SLAC直线加速器相干光源（LCLS）x射线激光器的使用是研究的另一个关键组成部分。它使研究人员能够在样品遭受重大辐射损伤之前收集数据，从而提供了聚合酶结构和功能的更清晰图像。
“这是我们第一次能够观察到活性位点的三个镁离子，”合作者和SLAC科学家Aina Cohen表示。“这是唯一可能的，因为自由电子激光数据使我们能够看到极其辐射敏感的第三种金属离子。”
另一个有趣的发现来自对Pol II基因突变的研究。这种突变的RNA聚合酶比野生型运行得更快，但也产生了更多的错误。
“突变改变了Pol II的结构，”合作者、匹兹堡大学教授克雷格·卡普兰（Craig Kaplan）表示。“通过使用LCLS，我们能够识别这些结构变化，从而揭示突变如何影响Pol II的活性。”
该团队正在进行时间分辨实验，以捕捉聚合酶触发环与核苷酸相互作用时的实时动态，期望解开RNA聚合酶功能的复杂性，并有助于更广泛地理解基因表达。
此外，通过深入了解人类Pol II的详细机制，研究人员现在可以探索能够抑制病毒和细菌聚合酶的分子的开发，同时减少与人类聚合酶的有害相互作用。这在药物发现领域尤其重要，旨在设计对病原体有效但对人体细胞安全的药物。
科恩表示：“这些结构不仅促进了我们对人类RNA聚合酶功能的理解，还为设计更具选择性和副作用更小的抗病毒药物提供了基础。”
LCLS是美国能源部科学办公室的用户设施。
引用本文：G. Lin et al.， Proceedings of National Academy of Sciences, 2024年8月28日(10.1073/pnas.2318527121)
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